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喜树硷(II)

2020-06-25
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结构与活性关係(SAR – Structure-activity relationship)

 

喜树硷(II) 

 从生物活性研究发现,若在位置7,9,10和11有取代基改变可以增加喜树硷的生物活性和物理性质,如效力和代谢的稳定。其中扩大的一个亚甲基环内酯也被证实可增强其活性,如在homocamptothecin。而取代基在12和14号位置则会导致其生物活性下降。

A和B环之修饰
烷基取代

在第7位有烷基取代之衍生物,研究显示具有增加细胞毒性,如乙基(C2H5)或亚甲基氯(CH2Cl),这些基团能够与DNA作用。它也显示,在增长碳链的长度,可增加化合物的亲脂性,使得在人体血浆中更稳定。其它7号为喜树硷类似物,如:silatecans和karenitecins。由于他们7号位置都具有硅烷基,除了增加细胞毒性外也增加脂溶性。Silatecans或7位硅基喜树硷显示可降低药物和血清白蛋白相互作用的稳定性,也可以通过血脑障壁。DB – 67是一种10位羟基衍生物,其中最具活性的是silatecans。BNP1350属于karenitecins系列且具有细胞毒性,有能力克服耐药性。还有一个方式可增加喜树硷的亲脂性,则是在官能基引入脂溶性取代,如亚甲胺基或氧亚胺甲基(oxyiminomethyl)基团,其中最有活性的化合物是氧亚胺甲基衍生物ST1481。然而为克服经由运输系统造成的抗药性,7号位置碳链上含有氮原子使分子更具有亲水性质,例如CKD-602,这是一个有效的拓扑一型抑製剂,成功地克服了不良的水溶解度及喜树硷的细胞毒性。 另外,在9号位和10号位具有拉电子基团,如:硝基,溴或氯;10号、11号位置含有羟基都可以增加化合物之生物活性。但是,这些化合物是相对较不溶于水。

六环喜树硷类似物
六环喜树硷类似物表现出很大的活性。例如亚甲双氧(methylenedioxy)或亚乙双氧(ethylenedioxy)连接10号至11号位形成一个五或六元环,从而导致衍生亚乙双氧物的水溶性上升,且增加活性。研究结果显示,活性不如亚甲双氧基,原因是亚乙双氧类似物的立体因素导致无法和酶进行键结。若在第9位再添加氨基、氯或第7位增加氯,可增加细胞毒性,最好方法是在第7位引入一个增加水溶性的取代。其中Lurtotecan符合这些条件,它是一个10,11-亚乙双氧基类似物,在第7位含有4-methylpiperazino-methylene官能基,在临床研究已显示出具有很好生物活性。A环也可以在7和9号之间的位置形成类似10和11位亚甲双氧取代。Exatecan是一个六环喜树硷例子,有一个六元环在7和9位,并且在10位含有甲基,11位有氟取代,它的水溶性比拓扑替康更好。

C和D环之修饰
在抗肿瘤活性上D和C环有重要作用,若更换任何位置的取代将导致细胞毒性试验的活性下降。

Homocamptothecin

 

喜树硷(II) 

 E环之修饰
在E环的修饰不允许许多结构性转变,才不至于失去喜树硷活性。有可能的改变是将羟基置换成氯、氟、溴因为他们的极化足以稳定酶的複合体。另一个可能的修改是插入一个亚甲基在羟基和内酯之间,使E环产生了7元β-hydroxylactone结构,所谓的homocamptothecin(hCPT)。在喜树硷的羟基少了羧基的诱导效应使得内酯非常活跃,其中自由的羟基与topo I跟共价键错合物可以更稳定形式存在;hCPT的E环开环速率变慢并且是不可逆的,在hCPT研究显示在人体血浆中具有比喜树硷更高的稳定性以及更显着的topo I抑制能力。

请参阅喜树硷(I)

参考文献:
1. http://en.wikipedia.org/wiki/Camptothecin

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